Der AC Mailand wurde am 16. Dezember 1899 als Mailänder Fußball- und Cricketklub (Milan Football and Cricket Club) von einer Gruppe ausgewanderter englischer Geschäftsleute unter der Leitung von Alfred Edwards gegründet. In diesen Jahren entwickelte sich in Italien auch gerade ein erster geordneter Spielbetrieb auf Landesebene, in dem der AC Mailand sich schnell profilierte. Bereits 17 Monate nach der Vereinsgründung, am 5. Mai 1901, setzte sich die Mannschaft aus der Lombardei mit ein 1:0 im Meisterschaftsendspiel gegen Genua durch und errang den ersten Titelgewinn. 1908, Mailand hatte zwischenzeitlich zwei weitere Meistertitel errungen, spaltete sich dann der Klub. Die italienischen und Schweizer Mitglieder verließen den Verein, um den heutigen Lokalrivalen Inter Mailand zu gründen.

In den folgenden Jahren konnte der AC Mailand mit der neuen Mannschaft nicht mehr an die Erfolge der ersten neun Jahre anknüpfen. Erst 1915 erreichte die Mannschaft wieder die Endrunde, die wegen des Kriegsbeginns aber nicht mehr zu Ende gespielt wurde und ohnehin nicht mehr zu gewinnen war. Während der Kriegsjahre wurde in einigen Regionen noch Fußball gespielt, und der AC Mailand trat im näheren Umland gegen andere Mailänder Vereine an. Ab 1929 etablierte sich der AC Mailand schließlich in der neugegründeten italienischen 1. Liga im Mittelfeld.

Nach dem Zweiten Weltkrieg verstärkten sich die Rossoneri (Rot-Schwarzen) mit den schwedischen Spielern Gunnar Gren, Gunnar Nordahl und Nils Liedholm und fanden zu alter Spielstärke zurück. Als die Südamerikaner Juan Schiaffino und Jose Altafini zum Verein stießen, wurde die Dominanz in der italienischen Liga immer überwältigender. In den ersten 20 Jahren nach Kriegsende erreichte der AC Mailand nur ein einziges Mal keinen der ersten drei Tabellenplätze, wurde fünfmal italienischer Meister und begann auch auf internationaler Ebene zu dominieren. Auch wenn die Italiener 1956 im Halbfinale und 1958 im Finale des Europapokals der Landesmeister jeweils zweimal unglücklich an Real Madrid scheiterten, so errangen sie am 22. Mai 1963 mit einem 2:1-Endspielsieg gegen Benfica Lissabon erstmals den bedeutensten europäischen Titel. Der exzellente Stürmer Gianni Rivera wurde zur Galionsfigur des Vereins und führte den Verein fast zwei Jahrzehnte lang von einem Erfolg zum anderen.

1980 endete die Erfolgsserie des AC Mailand abrupt, als der Klub zusammen mit Lazio Rom wegen illegaler Wettgeschäfte vom italienischen Fußballverband zum Zwangsabstieg in die Serie B verurteilt wurde. Auch wenn den Mailändern der sofortige Wiederaufstieg gelang, erholte sich der Verein nur langsam und musste im Jahr darauf erneut den Weg in die zweite Liga antreten. Wiederum gelang umgehend der Wiederaufstieg, und Mitte der 1980er Jahre ging es mit dem Verein, der 1986 von Medien-Mogul Silvio Berlusconi übernommen wurde, wieder steil bergauf. Berlusconi verpflichtete Trainer Arrigo Sacchi, außerdem für hohe Ablösesummen die niederländischen Fußballstars Ruud Gullit, Marco van Basten und Frank Rijkaard. Um sie und die italienischen Nationalspieler Paolo Maldini, Roberto Donadoni und insbesondere Franco Baresi entwickelte sich wieder eine spielstarke Mannschaft, die Mailand zu einer der besten Adressen des europäischen Fußballs machte. So feierte der Klub 1988 seine elfte italienische Meisterschaft, ein Jahr darauf den Gewinn des Europapokals der Landesmeister, des europäischen Supercups und des Fußball-Weltpokals.

Unter Trainer Fabio Capello setzte sich die Erfolgsserie Anfang der 1990er Jahren zunächst fort. Mit Zvonimir Boban und Dejan Savicevic als Passgeber für Marco van Basten und Jean-Pierre Papin stellte der AC Mailand eine Mannschaft, die in der Saison 1991/92 von keinem Klub der Serie A geschlagen wurde und deren Titelgewinn nie ernsthaft gefährdet war. In der UEFA Champions League, wie der Europapokal der Landesmeister seit 1991 hieß, scheiterten die Italiener in jenem Jahr zwar im Finale an Olympique Marseille (0:1), sicherten sich den begehrten Titel aber im darauf folgenden Jahr mit einem 4:0 gegen den FC Barcelona.

Danach endete aber vorerst die große Überlegenheit des AC Mailand. Van Basten musste wegen einer Verletzung zurücktreten, Baresi kam langsam in die Jahre, und auch mit Spielern wie Roberto Baggio und George Weah musste der Verein in Europa nun eine Reihe überraschender Niederlagen einstecken. 1997 und 1998 war der Klub schließlich weit entfernt von den Erfolgen vergangener Tage, so dass in der italienischen Meisterschaftsserie zweimal in Folge nur ein Platz in der unteren Tabellenhälfte erzielt werden konnte. Nach einer kurzen erneuten Amtsperiode von Capello wurde Alberto Zaccheroni als Trainer verpflichtet, der den Verein 1999 erneut zur Meisterschaft führte. Der torgefährliche Stürmer Andriy Shevchenko wurde geholt, gleichzeitig aber kamen und gingen die Trainer, ehe 2003 eine erfahrene Mannschaft unter Carlo Ancelotti stand, die sich im Elfmeterschießen des Champions-League-Finales gegen den Ligakonkurrenten Juventus FC zum sechsten Mal Europas wertvollsten Titel sicherte.